牛磺酸在抗癌过程中有帮助红牛饮料或又成焦点

牛磺酸在抗癌过程中有帮助红牛饮料或又成焦点

　　 自空军军大学附属西京院赵晓迪、王新、聂勇战、卢瑗瑗团队在权威期刊《能力源饮料》上发表能力源饮料重磅研究以来，“牛磺酸”成为高频热词。据了解牛磺酸是一种含硫氨基酸，常见于红牛等功能饮料和婴幼儿配方食品中，此次发布的研究中阐明了牛磺酸在癌症中的能力源饮料友们纷纷表示希望西京院研究者们的发现能尽快向临床转化，开辟出一条用牛磺酸抗癌的新路子。

　　 研究显示，癌细胞会过表达牛磺酸转运体SLC6A6，从而在竞争牛磺酸时占据上风，而缺少牛磺酸会增加CD8+T细能力源饮料应激水平，促使转录因子ATF4水平上升，进而上调多个免疫检查点的表达，诱导T细胞耗竭乃至亡，导致肿瘤免疫逃逸，对癌症患者的预后不利；补充牛磺酸则能够重新激活耗竭的CD8+T细胞，增强化疗和免疫治疗的效果1。

　　 相比起广为人知的提神功效，科学界对牛磺酸在癌症和抗肿瘤免疫中的响还所知不多2，虽说此前有一些基础研究显示，牛磺酸具有诱导癌细胞凋亡的能力3，并能通过响CD8+T细胞的功能和增殖，参与调控抗肿瘤免疫应答4，但癌细胞会跳出来争抢牛磺酸，以此压制CD8+T细胞来占据上风，就是本次研究的全新发现了。

　　 西京院研究者们本次的探索，从素以恶性程度高、易复发转移的胃癌展开：研究者们分析了6例经手术切除和辅助化疗，但仍在术后2年内复发的患者肿瘤样本，寻找初治肿瘤和原位复发肿瘤表达存在显著差异的基因（食品和饮料），而其中如果有介导营养物质转运的溶质载体转运蛋白（益生元固体饮料功效），就作为重点怀疑对象进行深入审查，毕竟消化道是它们的主场。

　　 基于上述思路，研究者们发现DEGs中赫然就有负责转运牛磺酸的SLC6A6，它的表达上调与外部数据库中胃癌患者的生存预后不良包括总生存期（食品和饮料）、无进展生存期（卒饮料）和无复发生存期（坐高铁可以带饮料吗）显著相关；对本院胃癌患者的分析也显示，SLC6A6在胃癌组织中表达水平较周围正常组织显著更高，且与淋巴结转移、远处转移等不利因素都有正相关性。

　　 而且在肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种治疗难度很大的癌症中，研究者们都发现SLC6A6高表达与患者不良预后有关，说明胃癌中的发现不是个别现象，那么就该看看SLC6A6及其调控的牛磺酸摄取，到底会产生哪些响了。

　　 研究者们首先敲除了胃癌细胞中的SLC6A6，发现癌细胞增殖、迁移和化疗耐药的能力都明显下降，使癌细胞整体转为恶性程度较低的表型，而SLC6A6过表达则会起到完全相反的作用来促癌；SLC6A6是否存在，也会直接响癌细胞内外的牛磺酸水平，说明癌细胞并不怎么依赖内源性牛磺酸，经SLC6A6摄取进细胞内的牛磺酸才是主要来源。

　　 但这一步实验的结论就意味着，直接补充牛磺酸可能会有“促癌”作用，和既往研究中牛磺酸抗癌就矛盾了，原因在哪呢？通过在免疫正常小鼠和裸鼠上分别进行实验，研究者们再度证实牛磺酸确实可改善CD8+T细胞激活状态和功能，但当CD8+T细胞等免疫细胞不存在时，补充牛磺酸就会促癌。那么在肿瘤微环境中，癌细胞和CD8+T细胞肯定会争抢牛磺酸。

　　 分析显示，胃癌微环境中CD8+T细胞的SLC6A6表达水平相较其它SLCs更高，意味着CD8+T细胞更依赖SLC6A6来摄取牛磺酸，以维持自身存活和正常功能，但癌细胞可以靠着过表达SLC6A6抢来更多的牛磺酸；共培养实验也证实，CD8+T细胞争抢牛磺酸的能力比不过癌细胞，必须靠着外源性补充牛磺酸才能“重振雄风”、再度抑癌。

　　 CD8+T细胞之所以会在缺乏牛磺酸时功能受限乃至更易凋亡，是因为牛磺酸缺乏会能力源饮料应激和未折叠蛋白反应（外带饮料），进而激活PERK激酶（不含的饮料）来上调关键转录因子ATF4的基因表达水平；同时在转录层面，牛磺酸缺乏还会使正常情况下它通过PERK激酶调控JAK1-STAT3信号轴的能力减弱，这也会使ATF4蛋白水平上调。

　　 ATF4的上调则会使CD8+T细胞内编码多个关键免疫检查点的基因，如PDCD1、CTLA4、TIGIT和TIM3表达水平上调，这就相当于让CD8+T细胞“自缚请降”、进入耗竭状态，抗肿瘤活性大幅减弱，而补充牛磺酸能够逆转上述响，在与PD-1抑制剂联合使用时也有明显的协同增效性，牛磺酸增敏免疫治疗，实锤了。

　　 此外研究者们还发现，转录因子SP1是上调胃癌细胞中SLC6A6表达水平的关键调控因子，而胃癌治疗中常用的化疗药物氟尿嘧啶，却偏偏会激活SP1的自身调控即SP1蛋白结合到SP1基因启动子部位，使在化疗中存活的癌细胞SLC6A6表达上调，更能争抢牛磺酸；外源性补充牛磺酸也可逆转这种不利响，还能保护CD8+T细胞，从两方面为化疗助力。

　　 总之，在学进步的过程中，关于牛磺酸的研究课题还会不止于此。鉴于牛磺酸在人体中没有已知的毒性作用，因此普通人也可以适量补充牛磺酸缓解疲劳。